托莫西汀与哌甲酯治疗儿童ADHD的不良反应对比
前几天在网上看到一位ADHD患儿家长讲孩子吃药情况，她孩子今年9岁，被诊断出ADHD有一年多，开始吃的托莫西汀，后来换成了专注达。之后她带孩子体检，发现谷草谷丙比值（AST/ALT）超标了。这个检查正常范围是0.8-1.5，她儿子这项检查的结果是2.25，这往往意味着可能出现肝功能方面的损伤。
很多ADHD患儿的家长也担心长期服用会对孩子生长发育、健康造成不良影响，我查了一些资料，这里把托莫西汀和哌甲酯常见副作用，以及原因做一个整理，这两种药也是ADHD治疗的常用药，供大家参考。
《中国新药与临床杂志》曾发表过一篇论文，专门分析了托莫西汀和哌甲酯副作用的问题，下面的内容引自这篇研究，有兴趣的家长也可以自己下载研究一下。
ADHD患者的前额皮质去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）能不足，哌甲酯 （methylphenidate）是NE和DA双回收阻断药，是治疗ADHD的一线药物，有效率达70%，而托莫西汀（ tomoxetine）是NE回收阻断药，是治疗 ADHD的二线药物，对不适合服用哌甲酯的ADHD 患者，如共患物质滥用、焦虑、抽动或不能耐受哌甲酯的患者，用于一线治疗。
精神系统
1、失眠
托莫西汀比哌甲酯较少引起失眠，因为哌甲酯增加NE和DA能，两者都促醒，而托莫西汀只增加NE能，故不如哌甲酯的失眠效应明显。
2、思睡
托莫西汀引起的思睡率比哌甲酯高，因为哌甲酯除了增加NE能，激动α1受体，引起缩脑血管效应以外，还增加DA能，扩张脑血管，部分抵消了缩血管作用。
3、自杀观念
托莫西汀说明书上有黑框警告，儿童或青少年服用托莫西汀可增加自杀观念。ADHD 是冲动性疾病，冲动是自杀企图的危险因素，故服用托莫西汀所见的自杀企图有可能是ADHD所致。而在哌甲酯的文献中，则没有提及引起自杀的问题。
4、引发精神病症状
哌甲酯抑制DA转运体，增加皮质下DA水平，易引发精神病症状；托莫西汀不抑制DA转运体，不增加皮质下DA水平，引发精神病症状率低。
5、药物滥用
一项随机双盲、交叉研究征募了 16例有消遣性药物使用史的健康志愿者，分别一次性服用哌甲酯20、40 mg和托莫西汀20、45、 90 mg或安慰剂，用视觉类似量表评价，发现哌甲酯40 mg比安慰剂的“兴奋”因子分值高 ，而托莫西汀90 mg比安慰剂的 “坏”和 “不健康”因子分高，提示哌甲酯有滥用倾向，而托莫西汀无。
神经系统
1、恶化抽动
哌甲酯增加纹状体DA水平，恶化抽动症状。临床试验未找到托莫西汀恶化抽动的证据，但病例报告发现，托莫西汀与抽动有关联。
2、眩晕
托莫西汀比哌甲酯的眩晕发生率高 。可能是哌甲酯拟DA 能，扩张血管，部分抵消了拟NE能的缩血管效应，降低眩晕率。
3、静坐不能
当黑质－纹状体通路DA能不足时， 不再能抑制纹状体的运动功能，引起静坐不能。 有报道显示1例8岁男孩，在托莫西汀增量后， 2 d内引起静坐不能。
4、肌张力障碍
国外报告1例 ADHD儿童，服用托莫西汀3周出现驼背，随访 2年，该驼背仍存在，可能是托莫西汀引起的迟发性肌张力障碍，口服安定对驼背部分有效。
5、磨牙症
磨牙症可能是纹状体DA能不足引起的咀嚼肌痉挛。托莫西汀增加前额皮质NE能，从而抑制纹状体DA能，引起磨牙症。例如国外报告1例8岁儿童，服用托莫西汀引起磨牙症；1例7岁男孩，服用托莫西汀40 mg·d-1治疗 10 d，出现磨牙，警醒时每次发作10 min；睡眠时每次发作3-5 min。
消化系统
1、厌食
服用托莫西汀之初引起厌食，厌食随增量倾向达峰值，随疗程的延长倾向自发减轻或缓解。
2、体重减轻
托莫西汀增加NE能，一方面因厌食而致能量摄入不足，另一方面激动脂肪细胞上的β3受体，分解脂肪，故治疗起始9个月内引起体重减轻，多见于疗前体重最高者，之后趋于稳定。
3、阻塞性黄疸
托莫西汀增加NE能，激动α1肾上腺素受体，收缩胆总管上的奥狄括约肌，轻则引起胆汁流入十二指肠不畅，导致消化不良；重则导致阻塞性黄疸，胆汁淤积胆囊，引起右上腹压痛；胆汁淤积微胆管，引起肝损害；胆汁逆流入血，经尿排出，尿色变深。当胆汁不能流入十二指肠时，也经胰管反流入胰腺，激活胰液中的胰酶原，消化胰腺组织，引起胰腺炎。同样，哌甲酯也增加NE能，也有消化不良和胰腺炎的报告，但未见阻塞性黄疸的临床报告。
4、肝损害
美国食品和药物管理局（FDA） 2004年12 月份警告托莫西汀可能引起严重肝损害。有黄疸或肝损害实验室证据的患者应中断托莫西汀，不得再用。
循环系统
1、心率
托莫西汀增加NE能，激动心脏β肾上腺素受体，平均增加心率8次min-1，随疗程的延长而达平台期。但有3.6%的患者心率增至110次 min-1，此时血流速度加快，在心房或心室内产生漩涡，引起心脏杂音，停药可恢复正常。托莫西汀60 mg bid比哌甲酯60 mg·d-1引起的心率增加程度轻，故对原有心动过速者，托莫西汀比哌甲酯稍安全。
2、血压
托莫西汀增加NE能，激动血管α1肾上腺素受体，收缩血管，升高血压，治疗8周时， 与安慰剂相比，收缩压升高3 mmHg， 舒张压升高2 mmHg，随着疗程的延长，升高的收缩压无平台期，而升高的舒张压有平台期，一旦停药，血压很快恢复正常。同样，哌甲酯也增加收缩压和舒张压，平均1-4 mmHg，故服用哌甲酯者应监测血压，尤其是有高血压史者。因为服哌甲酯增加血压，故慎与升压药联合。
3、QTc间期
个案报导1 例女性，服托莫西汀60 mg·d-1 2个月，报告心悸和意识丧失一次，心率由正常增至115次·min-1， QTc间期由388 ms升至540 ms，停药后恢复正常。故在服用托莫西汀之前，应询问猝死家族史，做基础心电图，服药间常规复查心电图， QTc间期一旦延长，应避免使用托莫西汀。
4、应激性心肌病
国外报告1例11岁男孩，服托莫西汀1.2 mg·kg-1·d-1，发生一次意识丧失，心率 56次·min-1， QTc间期500 ms，诊断为长QT间期综合征； 9 h后，患者主诉不适，心率61次·min-1， QTc间期829 ms，T波倒置，频发室性早搏，超声心动图显示：左心室顶端扩张，无动力，心脏收缩时左心室顶端鼓胀，诊断为应激性心肌病。该患者的意识丧失可能是QTc间期延长引发尖端扭转性室速的结果。
5、心血管事件
大型团队研究250 000例ADHD治疗者，其中19 830例服用托莫西汀，服用托莫西汀者未报告有心血管事件。
FDA药物安全和危险处理劝导委员会回顾了 FDA不良事件报告系统，发现哌甲酯和苯丙胺引起25例猝死（8例服哌甲酯） ，其中≤ 18岁的 19例（7例服哌甲酯）。尸体解剖发现，一些病例有充血性心脏病，但在生前未被诊断。机制可能是：哌甲酯通过增加血压而易感充血性心脏病。 故对有严重心脏问题（例如，心脏结构严重异常、 心肌病、心脏节律严重异常）者，不推荐使用哌甲酯。
6、雷诺现象
雷诺现象是当手指遇冷或情感应激时，手指前2/3血管发作性痉挛，苍白、紫绀和疼痛。国外报告1例10岁女孩，在托莫西汀增量后，引起手脚发冷，瘀斑，减量或停药则症状减轻，再用或增量则症状再现。机制可能是托莫西汀增加NE能，激动α1肾上腺素受体，引起皮肤血管延长性收缩（表现苍白），之后血管又损害性再扩张（表现紫绀，并因缺氧而疼痛）。
泌尿生殖系统
1、泌尿系统
托莫西汀增加NE能，激动膀胱α1 受体，松弛逼尿肌，收缩括约肌，引起排尿困难和尿潴留，故有排尿困难或尿潴留史者慎用。
2、阴茎异常勃起
有研究报告1例11岁男孩，服用托莫西汀10 ～ 40 mg·d-1后，每日出现痛性阴茎异常勃起十几次， 每次持续几分钟，只有一次长达2.5 h。机制可能是：托莫西汀增加NE能，激动α1肾上腺素受体，引起动脉血管收缩，这时微静脉的血流缓慢，导致血栓形成，阴茎海绵体静脉淤血，引起阴茎勃起、缺氧，缺氧导致酸中毒，微静脉麻痹性扩张，这时微静脉再通，阴茎异常勃起缓解。
3、月经紊乱
托莫西汀引起体重减轻，体重减轻作为躯体应激，引起月经延迟和月经不规则。托莫西汀增加NE能，激动α1肾上腺素受体，收缩子宫血管，子宫肌因缺血而痉挛，引起痛经。
综上所述，托莫西汀与哌甲酯作为治疗ADHD的常用药物，虽在改善注意力、控制冲动和多动方面效果显著，但也各自伴随不同的副作用谱系。托莫西汀更可能影响肝功能、引发思睡、眩晕及泌尿系统问题，并存在黑框警告提示自杀风险；而哌甲酯则更易导致失眠、食欲下降、心率血压升高，且具有潜在的滥用风险和对抽动症状的加重作用。家长在为孩子选择药物时，应在专业医生指导下，结合孩子的具体病情、共患病情况、家族史及个体耐受性，权衡利弊，制定个性化治疗方案。同时，定期监测肝功能、心电图、生长发育指标等，有助于早期发现并干预可能的不良反应，确保治疗的安全性和有效性。药物只是ADHD综合干预的一部分，配合行为治疗、家庭支持和学校协作，才能更好地促进患儿全面健康发展。
参考文献：《托莫西汀与哌甲酯不良反应的比较》